СЕНОЛИТИКИ И СЕНОСТАТИКИ


Входят в нашу базовую линейку препаратов модификаторов-биологических реакций NOBELbad, подробности: www.nobelbad.farm и www.longa-vita.com

СЕНОЛИТИКИ И СЕНОСТАТИКИ

Старение является наиболее важным фактором риска для многих хронических заболеваний, таких как рак, метаболический синдром и нейродегенеративные нарушения. Поэтому нацеливание на старение может быть лучшей стратегией, чем нацеливание на каждое хроническое заболевание индивидуально для укрепления здоровья человека. Хотя для полного понимания биологической основы старения нужно многого достичь, в настоящее время считается, что клеточное старение в основном способствует старению организма посредством двух независимых, но не взаимоисключающих механизмов: с одной стороны, старение стволовых клеток приводит к истощению стволовых клеток. и, таким образом, уменьшает регенерацию тканей. С другой стороны, стареющие клетки секретируют многие провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста и протеазы, которые в совокупности называют секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP), который вызывает хроническое воспаление и дисфункцию тканей. В последнее время было предпринято много усилий для терапевтического воздействия на пагубные эффекты клеточного старения, включая избирательное удаление стареющих клеток (сенолитики) и модулирование провоспалительного сенесцентного секретома (сеностатики). Здесь мы обсуждаем текущий прогресс и ограничения в понимании молекулярных механизмов сенолитики и сеностатики и терапевтические стратегии для их применения. Кроме того, мы предлагаем, как можно улучшить эти новые вмешательства для лечения старения, основываясь на уроках, извлеченных из лечения рака.

www.molcells.org/journal/view.html?doi=10.14348%2Fmolcells.2019.0298&fbclid=IwAR1Pb_sRhzA44yX5vFb7-8mC7oX8qbyQtPefRzx-iS9ZhD_cbIILFif4SRw

Сенесценция: биоактивные компоненты, борющиеся с сенесценцией путем воздействия на MAPK.  

В недавно опубликованном обзоре авторы сосредоточились на митоген-активируемых протеинкиназах (MAPK) – ферментах, играющих важную роль в старении, и биоактивных компонентах натурального происхождения, способных на них воздействовать. 

Киназы – ферменты, которые фосфорилируют белки, тем самым регулируя их активность и запуская множество клеточных процессов. Сигнальные пути с участием MAPK ассоциированы с важными биологическими процессами, такими как пролиферация, дифференциация, апоптоз и ответ на стресс. Существуют данные о том, что дисрегуляция MAPK связана с воспалением, а старение характеризуется хроническим воспалением. По всей видимости, чрезмерная активация MAPK с возрастом усугубляет воспаление и сенесценцию. Однако, разные MAPK ферменты стимулируют разные маркеры сенесценции. Поэтому в своем обзоре исследователи описывают разные сигнальные пути с участием MAPK и рассматривают компоненты, способные воздействовать на них. 

К первому относится р38 MAPK путь, ассоциированный с оксидативным стрессом и воспалением. Его активность повышается с возрастом, что может привести к сенесценции в том числе иммунных клеток, например, Т-лимфоцитов.

Второй сигнальный путь известен как JNK MAPK (Jun-амино-терминальная киназа), который также играет ключевую роль в оксидативном стрессе и воспалении. Активация JNK повышена, например, в мышечной ткани старых мышей при саркопении, а инъекции тестостерона (также как и физические упражнения) снижают уровень JNK и улучшают состояние мышц.   

Еще одним путем, рассмотренным авторами и играющем важную роль в воспалении и оксидативном стрессе, является ERK MAPK (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами). Его активность также повышена при старении. Есть данные об ингибировании ERK активности AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), обладающей анти-эйждинговыми свойствами за счет модуляции путей FOXO, mTOR и SIRT1. Также была показана способность ERK вызывать сенесценцию. Понизить активность ERK (а соответственно и оксидативный стресс) удалось на модели мушки Дрозофилы с применением клюквы. 

В целом известен ряд биоактивных компонентов натурального происхождения, моделирующих активность MAPK. Их воздействие на ERK, JNK и p38 различается и зависит от типа клеток, повреждения и модельного организма. В финальный список обзора попали следующие компоненты, регулирующие (в основном ингибирующие) MAPK и обладающие противосенесцентными свойствами: акацетин (содержится в акации, семенах сафлора), байкалеин (содержится в шлемнике байкальском), хлорогеновая кислота (основной полифенол в составе зёрн кофе), галлат эпигаллокатехина(содержится в зеленом и черном чае), уже известные сенолитики физетин (клубника, яблоки, хурма) и кверцетин (красный виноград, цитрусовые фрукты, зеленолистные овощи, ряд ягод), галловая кислота и её производные (чайные листья, дубовая кора), генистеин (соевые бобы и другие соевые продукты, например, тофу), ресвератрол (красный виноград), триптолид (Триптеригиум Вильфорда). Их способность ингибировать активность MAPK и увеличивать ПЖ модельным организмам может послужить основой для разработки их синтетических аналогов для борьбы с ВЗЗ и старением. 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31201898

ПРОТОКОЛ «NOBELbad» ТЕРАПИИ СТАРЕНИЯ: СЕНОЛИТИКИ-NAD+

Во время старения человека снижение уровня НАД + связано с потенциально обратимой дисфункцией в печени, почках, скелетной и сердечной мышцах, эндотелиальных клетках и нейронах. В то же время количество стареющих клеток, связанных с повреждением или стрессом, которые секретирует провоспалительные факторы (SASP или секреторный фенотип, связанный со старением), увеличивается с возрастом во многих ключевых тканях, включая почки, легкие, кровеносные сосуды и мозг. Полагают, что стареющие клетки вносят вклад в многочисленные возрастные патологии, и их устранение с помощью сенолитических схем, помогает в многочисленных моделях заболеваний, связанных с доклиническим старением, включая модели атеросклероза, идиопатического фиброза легких, диабета и остеоартрита.

Недавний отчет связывает эти процессы: снижение уровня NAD +, связанное со старением, может ослабить SASP, потенциально уменьшая его патологический эффект. И наоборот, повышение уровня NAD + с помощью добавок или генетических манипуляций, которые могут способствовать гомеостазу тканей, также может усугублять SASP по крайней мере на модельных животных. Взятые вместе, эти результаты предлагают фундаментальное противоречие в лечении заболеваний, связанных со старением, с помощью лекарств или добавок, которые увеличивают НАД +. Еще более интересным является сообщение о том, что стареющие клетки могут индуцировать CD38 на макрофагах и эндотелиальных клетках. В свою очередь, повышенная экспрессия CD38, как полагают, является ключевым модулятором пониженных уровней NAD + при старении у млекопитающих. Таким образом, накопление стареющих клеток само по себе может быть основной причиной снижения NAD +, что, в свою очередь, может способствовать дисфункции. Напротив, более низкие уровни NAD + могут ослаблять SASP, уменьшая патологическое влияние старения. Удаление большинства стареющих клеток путем сенолиза перед началом терапии NAD + может быть полезным и повысить безопасность, а в лучшем случае снизить потребность в добавках NAD +.

www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/rej.2019.2218

Сенесценция: как сенесцентные клетки избегают удаления, “обманывая” иммунную систему.

Удаление сенесцентных клеток является обнадеживающим методом борьбы с разного рода ВЗЗ. Показано, что, сенесцентные клетки становятся иммуногенными, экспрессируя такие лиганды как MICA/B, которые присоединяются к активирующим рецепторам NKG2D иммунных клеток, тем самым активируя натуральных киллеров. Сенесцентные клетки также секретируют цитокины, которые дают сигнал иммунным клеткам очистить ткань от первых. С возрастом, однако, сенесцентных клеток накапливается всё больше, по-видимому, отчасти из-за нарушения функционирования иммунной системы (иммунносенесценция). Другим механизмом может быть изменения в экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) самими сенесцентными клетками, что приводит к отсутствию их распознавания клетками иммунной системы. Действительно, в своем новом исследовании ученые показали, что как в культуре (на примере вызванной разными способами сенесценции) так и в сенесцентных дермальных фибробластах, взятых у пожилых пациентов, наблюдается повышенная экспрессии гена HLA-E (член неклассического MHC-класса Ib). В результате ряда экспериментов было показано, что повышенная экспрессия HLA-E вызвана цитокинами, входящими в SASP, в частности IL-6 и другими факторами, регулируемыми p38. Также было показано, что старение ассоциируется с экспансией CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих NKG2A – ингибирующим рецептором-мишенью HLA-E. В результате же взаимодействия HLA-E с NKG2A рецептором натуральных киллеров и CD8+ Т-лимфоцитов нарушается иммунный ответ, и сенесцентные клетки не удаляются. А блокировка взаимодействия между HLA-E и NKG2A с помощью siRNA (ингибирующей экспрессию HLA-E) или антитела (блокирующего NKG2A) усиливает иммунный ответ. Таком образом, блокировка взаимодействия HLA-E с NKG2A может оказаться успешной стратегией для улучшения очистки сенесцентных клеток за счет усиления иммунного ответа. Важно, что антитела, блокирующие NKG2A и известные под названием Монализумаб, находятся на стадии клинических испытаний для борьбы с раком. Такие препараты, особенно в комбинации с сенолитиками и сеностатиками, могут стать успешной анти-эйджинговой терапией.

www.nature.com/articles/s41467-019-10335-5

ДАЗАТИНИБ + КВЕРЦЕТИН

Сенолитики показали снижение провоспалительных маркеров при легочном фиброзе www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30629-7/fulltext

СЕНЕСЦЕНТНЫЕ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

Сенесцентные клетки становятся гигантскими, что разбавляет цитоплазму, нарушает внутриклеточный трафик и другие функции, определяя фенотип клеточного старения www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30051-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419300510%3Fshowall%3Dtrue&fbclid=IwAR1FxyyN4tSzjk_N9pym2DE-bhZ5-qysVW0QA_fxyBXAttbmWpkvD5K6mO4

Cенесценция: ингибирование биосинтеза нуклеотидов как регулятор сенесценции.

Известно несколько механизмов индукции сенесценции, в том числе нарушение функции митохондрий, укорочение теломер, повреждение ДНК, оксидативный стресс. Регуляторы сенесценции, однако, могут отличаться в зависимости от типа клеток. В новом исследовании ученые из США показали, что сенесценция эпителиальных клеток молочной железы человека (HMECs) характеризуется ингибированием синтеза нуклеотидов (составляющих ДНК и РНК).

Подтвердив, что HMECs клетки культуры находятся в стадии репликативной сенесценции путем оценки активности β-gal, синтеза ДНК, экспрессии р16 и р21, морфологии клеток и других черт, ассоциированных с сенесценцией, ученые проанализировали метаболические изменения сенесцентных HMECs. Было показано, что эти клетки не отличаются гликолитическим сдвигом (аэробный гликолиз – когда клетка потребляет много глюкозы и образует лактат – отличительная черта раковых клеток), изменением метаболитов цикла Кребса или обмене аминокислот. Оценка же размера внутриклеточного пула 111 метаболитов показала, что в сенесцентных HMECs наблюдаются значительно пониженные значения метаболитов синтеза нуклеотидов (нуклеозид моно-/ди-/трифосфаты). Анализ потока метаболитов с помощью изотопической маркировки показал пониженное инкорпорирование углеводов глюкозы метаболитами пиримидинового синтеза, что подтвердило нарушение синтеза нуклеотидов в сенесцентных HMECs. Пониженная экспрессии генов, участвующих в биосинтезе диоксирибокуелкотидов (например, RRM2), также подтвердила, что снижение синтеза нуклеотидов – отличительная черта сенесцентных клеток.

Далее исследователи применили теломеразную обратную транскриптазу (hTERT) на клетках HMECs и проанализировали её эффект на сенесцентные клетки и их метаболизм. Было показано, что hTERT предупредила развитие сенесценции и ингибирование биосинтеза нуклеотидов в HMECs. Выдвинув гипотезу о том, что нарушение синтеза нуклеотидов – драйвер сенесценции HMECs, исследователи провели эксперименты по нокдауну и ингибированию RRM2 и показали, что этого достаточно для запуска сенесценции в HMECs и приводит к таким же метаболическим нарушением, как и “естественная” сенесценция. Таким образом, авторы делают выводы о снижении биосинтеза нуклеотидов как о критически важном регуляторе сенесценции в HMECs. Понимание процесса изменения метаболизма, сопровождающего сенесценцию, приближает нас к разработке терапевтических методов для борьбы со старением.

www.jbc.org/content/294/27/10564

Сенесценция: фибраты в качестве сенолитиков.

Терапевтический потенциал сенолитиков для борьбы с остеоартритом уже тестируется в клинических исследованиях. В новом исследовании ученые идентифицировали фенофибрат, агонист рецептора PPARα, играющего важную роль в метаболизме жиров, как вещество, снижающее сенесценцию и повышающее аутофагию – повышение первого и дисфункция последнего наблюдается при дегенерации хрящевой ткани у больных с остеоартритом. Важно, что фенофибрат уже используется в клинической практике для лечения нарушений метаболизма жиров.

В начале ученые на культуре хондроцитов вызвали сенесценцию путем применения IL-6. Было показано, что агонисты PPARα селективно удаляют сенесцентные клетки, вызывая их апоптоз. Эксперименты с дополнительными культурами сенесцентных клеток подтвердили сенолитический эффект активации PPARα. Среди опробованных агонистов PPARα фенофибрат повысил активность аутофагии как при маленькой так и повышенной концентрации (10 и 50 μM соответственно). Применение же фенофибрата на эксплантах (кусочки ткани) хрящевой ткани предотвратило её деградацию в ответ на администрирование IL-6. В то же время фенофибрат не вызвал смерть нормальных хондроцитов. Было также показано, что фенофибрат увеличивает экспрессию PPARα, а в модельных животных моделях старения и остеоартрита наблюдается пониженная экспрессия этого рецептора. Более того, у людей с остеоартритом была показана такая же ситуация, а применение фибратов улучшило некоторые клинические показатели пациентов с остеоартритом колена.

Таким образом, активация PPARα запускает транскрипционную программу, улучшающую гомеостаз хондроцитов. Фенофибрат и другие лиганды PPARα предотвращают деградацию хрящевой ткани, выступая как сенолитики и активаторы аутофагии.

www.sciencedirect.com/…/arti…/pii/S235239641930430X…

Сенесценция: астроциты как мишень для борьбы с нейродегенерацией.

Ученые показали важную роль сенесцентных астроцитов в развитии болезни Альцгеймера (БА) на модели мышей.

У сенесцентных астроцитов наблюдается повышенная экспрессия цитокина TGF-β1, а ингибирование путя TGF-β1-SMAD2/3 привела к снижению уровня экспрессии таких маркеров сенесценции как р16 и IL-6.

Таким образом, скопление амилоидных бляшек может вызывать сенесценцию астроцитов посредством активации пути TGF-β1. Вероятно, методы подавления сенесценции астроцитов или их удаление могут стать обнадеживающими терапевтическими подходами для борьбы с БА и нейродегенерацией.

 www.biorxiv.org/content/10.1101/700013v1

Эпигенетика: эпигенетический откат для борьбы со старением на примере клеток нервной системы.

Важным вопросом в биологии старения является выделение драйверов старения. Непонятно, например, являются ли изменения в метилировании ДНК, наблюдаемые с возрастом (служащие в качестве эпигенетических часов), драйвером или следствием старения. В своем исследовании для того, чтобы проверить, являются ли эпигенетические изменения одной из причин старения, ученые сначала применили OSK на фибробластах старых мышей, показав, что это приводит к омоложению паттерна экспрессии генов. Далее исследователи опробовали периодическую экспрессию OSK in vivo на мышах с помощью вирусного вектора AAV на протяжении года и не наблюдали никаких побочных эффектов. Для оценки эффективности экспрессии OSK для восстановления регенеративной способности клеток сетчатки, ученые применили модели повреждения оптического нерва мышей. В итоге применение OSK привело к аксональной регенерации после травмы. Важно, что сама травма привела к возраст-ассоциированному изменению в паттерне метилирования ДНК, а экспрессия OSK скорректировала этот эффект. Было подтверждено, что омоложения паттерна метилирования ДНК удалось достичь путем апрегуляции ДНК-деметилаз Tet1 и Tet2. На клетках человека было показано, что способность OSK перепрограммировать нейроны и способствовать росту аксонов сохранена между видами. Исследователи назвали этот процесс REVIVER (recovery of information via epigenetic reprogramming). На мышиной же модели глаукомы также как и на мышах с возраст-ассоциированной потерей зрения было показано, что экспрессия OSK восстанавливает зрение.

Таким образом, омоложение клеток путем сбрасывания возраст-ассоциированного паттерна метилирования ДНК – обнадеживающая стратегия не только для восстановления зрения после повреждения, но и и для омоложения клеток для борьбы с возраст-зависимыми нарушениями.

www.biorxiv.org/content/10.1101/710210v1.full

mTOR: новый более безопасный аналог рапамицина.

Рапамицин, ингибитор mTORC1, известен своей способностью увеличивать ПЖ и отодвигать наступление ВЗЗ у модельных организмов, включая млекопитающих. Однако, из-за нецелевого воздействия этого препарата и его аналогов (рапалогов) на второй комплекс mTOR (mTORC2) существует вероятность метаболических и иммунных побочных эффектов его применения. В новом исследовании был определен новый аналог рапамицина DL001 как в 40 раз более специфичный ингибитор mTORC1, не продемонстрировавший побочных эффектов со стороны метаболизма жиров и иммунной системы.

Для выявления аналога рапамицина, который бы ингибировал исключительно mTORC1, исследователи протестировали 90 компонентов на культуре клеток В итоге они сосредоточились на DL001 как на селективном ингибиторе mTORC1. Эффект DL001 был подтвержден на нескольких линиях клеток мышей и человека. Далее для подтверждения действия DL001 in vivo препарат был администрирован мышам на протяжении 20 дней. Ингибирование mTORC1 удалось достичь в 9 тканях из 11 протестированных (не в желудке и селезенке, где эффективность рапамицина также ограничена). Ингибирование же mTORC2 во всех тканях было намного ниже по сравнению с использованием рапамицина. Далее администрирование DL001 мышам на протяжении 5 недель для сравнения побочных эффектов рапамицина и DL001 показало, что последний в отличие от первого не вызывает нарушение гликемического контроля, повышение уровня холестерина, триглицеридов или свободных жирных кислот, почти не влияет на размер популяции нескольких видов Т-лимфоцитов. Эффективность DL001 была также подтверждена на модели редкого генетического заболевания, туберозного склероза, характеризующегося гиперактивностью mTORC1. Таком образом, DL001 является более безопасным аналогом рапамицина и рапалогов и обладает потенциалом для борьбы со старением.

www.nature.com/articles/s41467-019-11174-0

Стволовые клетки: механизмы старения и определение Notum как мишени для интервенций.

Старение приводит к ухудшению способности тканей обновляться и регенерировать. Это связывают в том числе с истощением пула стволовых клеток. В новом исследовании ученые сосредоточились на механизмах старения клеток кишечного эпителия и показали, что с возрастом регенеративный потенциал этой ткани снижается из-за дефектов как самих стволовых клеток так и их пула.

С возрастом наблюдается увеличение числа нарушений в функции пищеварительной системы несмотря на отличительную способность кишечного эпителия обновляться. Для понимания механизмов за этим стоящих исследователи изначально оценили способность стволовых клеток кишечника (ISC), взятых у людей и мышей разного возраста, образовывать органоиды. Было показано, что клетки, взятые у молодых доноров, формировали большее число органоидов. Далее анализ клеточного состава показал, что ткани старых доноров характеризуются большим количеством клеток Панета (клетки антибактериальной защиты) и пониженным числом ISC. Клетки ISC молодых доноров формировали органоиды эффективнее, чем старых. В то же время помещение старых ISC с молодыми клетками Панета (в отличие от со-культуры со старыми) улучшила способность первых формировать органоиды. Транскриптомный анализ старых клеток Панета выявил ряд генов с нарушенной экспрессией, включая повышенную экспрессию ингибитора Wnt известного как Notum. А в старых ISC клетках соответственно наблюдалась пониженная экспрессия генов, участвующих в ответе на воздействие Wnt. Старые ISC также характеризовались повышенной экспрессией генов mTORC1. Применение же рапамицина восстановило регенеративную способность клеток кишечного эпителия, также как и нокаут или фармакологическое ингибирование Notum с помощью молекулы ABC99.

Таким образом, снижая активность Notum, тем самым повышая активность Wnt в старых стволовых клетках кишечника, вероятно, удастся справиться с возраст-ассоциированными расстройствами желудочно-кишечного тракта.

www.nature.com/articles/s41586-019-1383-0

Теломеры: способность предсказывать ПЖ.

Несмотря на важную роль теломер в старении, непонятно насколько их длина влияет на ПЖ разных видов. В новом исследовании ученые показали, что ПЖ вида не ассоциирована с изначальной длиной теломер, но коррелирует со скоростью их укорочения.

Исследователи измерили длину теломер мононуклеарных клеток крови, взятых у птиц и млекопитающих разных видов со значительно варьирующейся ПЖ и размером тела, включая мышь, оленя, фламинго, дельфина и слона. Далее был проведен расчет скорости укорочения теломер клеток каждого вида за год. Было показано, что по изначальной длине теломер невозможно предсказать ПЖ вида. Более того, наметился тренд более короткой ПЖ у видов с изначально более длинными теломерами. Исследователи также показали, что смерть вида наступает при укорочении теломер на 50-75% от изначальной длины. Скорость укорочения теломер сильно коррелировала с ПЖ вида. Например, у человека как одного из долгоживущих видов скорость укорочения теломер составляет 70 пар нуклеотидов в год, а у мыши как у короткоживущего млекопитающего – 7000 пар в год. Скорость укорочения теломер (также как и ПЖ) коррелирует с размером тела животных и скоростью сердцебиения (обратная корреляция). Факт того, что скорость укорочения теломер является надежным предиктором ПЖ вида говорит о том, что клеточные процессы, запускаемые критически короткими теломерами (например, сенесценция) являются важными факторами, определяющими долголетие животного. Вероятно, стратегии, направленные на увеличение длины теломер в определенном возрасте или устранение факторов, приводящих к их укорочению (например, ультрафиолета или оксидативного стресса) смогут увеличить ПЖ человека.

www.pnas.org/content/116/30/15122

Омоложение кожи: механизмы регенерации.

Появление морщин и фотостарение кожи – часто первый повод задуматься о собственном старении для многих людей. На рынке косметических средств уже присутствует целый ряд средств с маркировкой “антивозрастное”. Однако, эффективность большинства из них сомнительна. Компонентом же с доказанной эффективностью является ретиноевая кислота (RA) – метаболит витамина А, содержащаяся в некоторых средствах для топического нанесения и являющаяся регулятором функции стволовых клеток. Еще одним методом омоложения кожи является применение лазера. До сих пор неясно было, какие механизмы стоят за регенерацией кожи после травмы или же повреждения лазером. В новом исследовании было показано, что в основе этого процесса лежит запуск синтеза RA в результате активации рецептора TLR3 двухцепочечными РНК (dsRNA). Этот путь ранее был известен своей ролью в противовирусном ответе.

В первой части экспериментов 17 испытуемых (женщины, средний возраст – 55 лет) прошли лечение лазером, после чего спустя 1 неделю у них были взяты образцы кожи для анализа разницы в экспрессии генов. В результате применения лазера была отмечена повышенная экспрессия dsRNA-лиганд TLR3 и ферментов, участвующих в синтезе RA. Далее ученые сравнили транскриптом и протеом обычных кератиноцитов (клетки эпидермиса кожи) с клетками под воздействием dsRNA или RA. В результате оба воздействия привели к схожим изменениям в экспрессии генов, многие их которых участвуют в дифференциации кератиноцитов. Дальнейшие эксперименты показали, что dsRNA путем воздействия на TLR3 запускают процесс конвертации ретиналя в RA засчет повышенной экспрессии соответствующих ферментов. Эти результаты были подтверждены in vivo на модели мышей с неогенезом волосяных фолликул, вызванном раной (wound-induced hair neogenesis – WIHN). На образцах кожи людей, прошедших процедуру лечения лазером было показано, что синтез RA повышен по сравнению с контролем. Полученные данные говорят о потенциальном успехе комбинированной терапии агонистами TLR3 и RA для регенерации кожи после травмы, ожога и борьбе с фотостарением.

www.nature.com/articles/s41467-019-10811-y…