НАРИНГИН


Входит в нашу базовую линейку препаратов модификаторов-биологических реакций NOBELbad, подробности: www.nobelbad.farm

Нарингенин проявляет выраженную антиканцерогенную активность. Так, он способен инициировать апоптоз клеток рака легких путем активации экспрессии рецептора цитокинов, а именно – фактора некроза опухолей (TNF), называемого «рецептором клеточной смерти», и соответствующего белкового лиганда TRAIL, инициирующего гибель клеток. Предполагается, что совместная обработка опухоли лигандом TRAIL и нарингенином может оказаться эффективным и безопасным способом подавления канцерогенеза резистентных клеток опухоли рака легких.

Jin, C. Y., Park, C., Hwang, H. J., Kim, G. Y., Choi, B. T., Kim, W. J., Choi Y. H. (2011) Naringenin up-regulates the expression of death receptor 5 and enhances TRAIL-induced apoptosis in human lung cancer A549 cells, Mol.Nutr.Food Res., 55, 300–309.

В экспериментах на животных также было показано, что прием нарингенина с пищей существенно подавляет развитие метастазов в легких.

  1. Qin, L., Jin, L., Lu, L., Lu, X., Zhang, C., Zhang, F., Liang, W. (2011) Naringenin reduces lung metastasis in a breast cancer resection model, Protein Cell, 2, 507–516.
  2. Du, G., Jin, L., Han, X., Song, Z., Zhang, H., Liang, W. (2009) Naringenin: apotential immunomodulator for inhibiting lung fibrosis and metastasis, Cancer Res., 69, 3205–3212.

На основе нарингенина создан препарат обладающий активностью в отношении клеток рака легких. Его активность связана с экспрессией лиганда Fas, являющегося одной из форм фактора некроза опухолей (TNF), активацией каспазного каскада и ингибированием соответствующего сигнального пути PI3K/Akt, чтоприводит к апоптозу клеток рака легких (non-small lung cancer cells).

Bak, Y., Kim, H., Kang, J. W., Lee, D. H., Kim, M. S., Park, Y. S., Kim, J. H., Jung, K. Y., Lim, Y., Hong, J., Yoon, D. Y. (2011) A synthetic naringenin derivative, 5-hydroxy-7,4′-diacetyloxyflavanone-N-phenyl hydrazone (N101– 43), induces apoptosis through up-regulation of Fas/FasL expression and inhibition of PI3K/Akt signaling pathways in non-small-cell lung cancer cells, J.Agric.Food Chem., 59, 10286–10297.

Аналогичный механизм инициации апоптоза нарингенином был обнаружен также в более ранних исследованиях клеток лейкемии человека.

Park, J. H., Jin, C. Y., Lee, B. K., Kim, G. Y., Choi, Y. H., Jeong, Y. K. (2008) Naringenin induces apoptosis through downregulation of Akt and caspase-3 activation in human leukemia THP-1 cells, Food Chem.Toxicol., 46, 3684–3690.

Нарингенин способен инициировать апоптоз некоторых видов раковых клеток, стимулируемых эстрогенами, через иные пути клеточной сигнализации. Например, нарингенин вызывает быстрое отщепление пальмитиновой кислоты (депальмитирование) рецептора эстрадиола наповерхности клеток, что приводит к отсоединению этого рецептора отбелка кавеолина, ответственного за эндоцитоз гормона. Кроме того, нарингенин активирует протеинкиназу р38, принадлежащую к семейству митоген-активирующих протеинкиназ MAPC, что вызывает апоптоз клеток опухоли.

  1. Galluzzo, P ., Ascenzi, P ., Bulzomi, P ., Marino, M. (2008) The nutritional flavanone naringenin triggers antiestrogenic effects by regulating estrogen receptor alpha-palmitoylation, Endocrinology, 149, 2567–2575.
  2. Bulzomi, P., Bolli, A., Galluzzo, P., Leone, S., Acconcia, F., Marino, M. (2010) Naringenin and 17beta-estradiol coadministration prevents hormone- induced human cancer cell growth, IUBMB.Life, 62, 51–60.

Нарингенин способен также препятствовать пролиферации клеток глиомы – одной из форм рака мозга, влияя на белки апоптоза Bcl/Bax. Это ведет к высвобождению цитохрома с из митохондрий, активации сигнального пути Сх43, приводящего к активации каспазы-3 и каспазы-9, и к апоптозу клеток.

Sabarinathan, D., Mahalakshmi P., Vanisree A. J. (2011) Naringenin, a flavanone inhibits the proliferation of cerebrally implanted C6 glioma cells in rats, Chem.Biol.Interact., 189, 26–36.

Нарингенин подавляет канцерогенез прямой кишки инициируя апоптоз. Кроме того, нарингенин способен снижать пролиферацию раковых клеток.

Leonardi, T., Vanamala, J., Taddeo, S. S., Davidson, L. A., Murphy, M. E., Patil, B. S., Wang, N., Carroll, R. J., Chapkin, R. S., Lupton, J. R., Tur- ner, N. D. (2010) Apigenin and naringenin suppress colon carcinogenesis through the aberrant crypt stage in azoxymethane-treated rats, Exp.Biol.Med., 235, 710–717.

Нарингенин может защищать сердечную мышцу от действия токсических веществ. Так, доксорубицин – антиканцерогенный препарат, широко используемый в химиотерапии, способен проявлять сильную кардиотоксичность за счет активации процессов перекисного окисления и апоптоза, что ограничивает его клиническое использование. Нарингенин способен защищать кардиомиоциты от токсического действия доксорубицина благодаря экспрессии генов антиоксидантных ферментов клетки. Экспрессия связана с активацией внутриклеточных сигнал- регулируемых киназ ERK-1/2 и транспорта в ядро фактора Nrf2.

Han, X., Pan, J., Ren, D., Cheng, Y., Fan, P., Lou, H. (2008) Naringenin-7-O- glucoside protects against doxorubicin-induced toxicity in H9c2 cardio- myocytes by induction of endogenous antioxidant enzymes, Food Chem. Toxicol., 46, 3140–3146.

Выраженная защита сердечной мышцы от токсического действия доксорубицина проявляется при использовании комбинации нарингенина и р-кумариновой кислоты.

Shiromwar, S. S., Chidrawar, V. R. (2011) Combined effects of p-coumaric acid and naringenin against doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats, Pharmacognosy.Res., 3, 214–219.

Нарингенин оказывает защитное действие на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов за счет активации рецептора эстрогена, что приводит к увеличению содержания окиси азота в крови даже при сниженном содержании эстрогенов. Нарингенин активирует как альфа-, так и бета-формы рецепторов эстрогена, что позволяет повышать экспрессию синтазы окиси азота и концентрацию NO.

Liu, L., Xu, D. M., Cheng, Y. Y. (2008) Distinct effects of naringenin and hesperetin on nitric oxide production from endothelial cells, J.Agric.Food Chem., 56, 824–829.

Нарингенин может приостанавливать развитие атеросклероза у животных, находящихся на так называемой «западной диете», которая характеризуется потреблением красного мяса, очищенных злаков, больших количеств углеводов и жиров. Указанная диета вызывает пятикратное увеличение содержания триглицеридов в крови и восьмикратное увеличение содержания холестерина. При этом наблюдается десятикратное увеличение количества атеросклеротических бляшек в аорте. Потребление нарингенина снижает содержание холестерина и триглицеридов в крови. При этом количество бляшек снижалось более чем на 50 %, содержание жиров в печени снижалось более чем на 80 %, нормализовалось содержание инсулина в крови и исчезали признаки ожирения.

Mulvihill, E. E., Assini, J. M., Sutherland, B. G., Di Mattia, A. S., Khami, M., Koppes, J. B., Sawyez, C. G., Whitman, S. C., Huff, M. W. (2010) Naringenin decreases progression of atherosclerosis by improving dyslipidemia in high-fat-fed low-density lipoprotein receptor-null mice, Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol., 30, 742–748

Нарингенин способен нормализовать функционирование клеток жировой ткани адипоцитов, а также повышать продукцию гормона адипонектина, регулирующего метаболизм глюкозы и жирных кислот и препятствующего развитию инсулинорезистентности, ожирения и диабета.

Horiba, T., Nishimura I., Nakai Y., Abe K., Sato R. (2010) Naringenin chalcone improves adipocyte functions by enhancing adiponectin production, Mol.Cell Endocrinol., 323, 208–214.

Флавоноиды цитрусовых гесперетин и нарингенин способны снижать выработку жировой тканью адипокинов – цитокинов воспалительных процессов (например фактора некроза опухолей TNF-α), которые способствуют высвобождению в кровь свободных жирных кислот, что приводит к инсулинорезистентности и развитию диабета второго типа. Эти флавоноиды переключают клеточный метаболизм на путь расщепления жиров, а также препятствуют продукции антилиполитических ферментов перилипина и PDE3B.

Yoshida, H., Takamura N., Shuto T., Ogata K., Tokunaga J., Kawai K., Kai H. (2010) The citrus flavonoids hesperetin and naringenin block the lipolytic actions of TNF-alpha in mouse adipocytes, Biochem.Biophys.Res.Commun., 394, 728–732.

Они также препятствовуют разрастанию адипоцитов, отложению в них жира. Напротив, они вызывают апоптоз преадипоцитов и уменьшение объема жировой ткани.

Morikawa, K., Nonaka M., Mochizuki H., Handa K., Hanada H., Hirota K. (2008) Naringenin and hesperetin induce growth arrest, apoptosis, and cytoplasmic fat deposit in human preadipocytes, J.Agric.Food Chem., 56, 11030–11037.

Нарингенин может быть эффективен в лечении диабета. У животных с экспериментально вызванным диабетом введение нарингенина в течение 21-го дня вызвало существенные улучшения параметров крови, близкие к тем, которые были достигнуты в другой группе больных животных, получавших известный лекарственный препарат гликлазид – антидиабетический препарат второго поколения. Нарингенин так же эффективно, как лекарственный препарат гликлазид, проявлял антигипергликемическое и антиоксидантное действие, а также увеличивал содержание в крови ферментных и неферментных средств защиты организма от окислительного стресса и повышенного содержания глюкозы. Гистопатологические исследования показали способность нарингенина препятствовать развитию патологии поджелудочной железы.

Annadurai, T., Muralidharan A. R., Joseph T., Hsu M. J., Thomas P. A., Geraldine P. (2012) Antihyperglycemic and antioxidant effects of a flavanone, naringenin, in streptozotocin-nicotinamide-induced experimental diabetic rats, J.Physiol Biochem., 68, 307–318.

В другом исследовании было показано, что нарингенин и кверцетин проявляли кооперативное синергическое действие в защите организма животных от проявлений диабета. Они снижали уровень поврежденной ДНК в крови, печени и почках, а также уровень окислительного стресса, нормализовали гематологические параметры. Повышалась выживаемость животных до 100 %.

Orsolic, N., Gajski G., Garaj-Vrhovac V., Dikic D., Prskalo Z. S., Sirovina D. (2011) DNA-protective effects of quercetin or naringenin in alloxan-induced diabetic mice, Eur.J.Pharmacol., 656, 110–118.

Антивоспалительная активность нарингенина позволяет защищать почки больных животных от развития диабетической нефропатии. Этосвязано с тем, что снижается уровень экспресии фактора некроза опухолей почек (фактор альфа), снижается продукция провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1β, интерлейкина 6 и хемоаттрактанта моноцитов белка-1, участвующего в миграции моноцитов из крови и их диффе- ренцировке в макрофаги в процессе развития хронических воспалений. Нарингенин препятствует также развитию фиброза соединительной ткани почек, поскольку снижает экспрессию коллагена IV типа, экспрессию фибронектина – гликопротеина, участвующего в прикреплении коллагена к поверхности клеток, а также экспрессию фактора роста, пролиферации и апоптоза клеток – полипептида TGF-β1.

Tsai, S. J., Huang C. S., Mong M. C., Kam W. Y., Huang H. Y., Yin M. C. (2012) Anti-inflammatory and Antifibrotic Effects of Naringenin in Diabetic Mice, J.Agric.Food Chem., 60, 514–521.

Нарингенин подавляет воспалительные процессы в дыхательных путях у животных с экспериментально индуцированой астмой. Этот процесс связан с ингибированием активности транскрипционного фактора NF-κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа и ответственного за развитие воспалительных процессов и аутоиммунных заболеваний. Одновременно снижается уровень некоторых интерлейкинов и иммуно- глобулинов IgE, обуславливающих аллергические реакции.

Shi, Y., Dai J., Liu H., Li R. R., Sun P. L., Du Q., Pang L. L., Chen Z., Yin K. S. (2009) Naringenin inhibits allergen-induced airway inflammation and airway responsiveness and inhibits NF-kappaB activity in a murine model of asthma, Can.J.Physiol Pharmacol., 87, 729–735.

Нарингенин способен проявлять антиастматическую активность у животных благодаря ингибированию продукции цитокинов Th2, находящихся в T-хелперных лимфоцитах CD4+T .

Iwamura, C., Shinoda K., Yoshimura M., Watanabe Y., Obata A., Nakayama T. (2010) Naringenin chalcone suppresses allergic asthma by inhi- biting the type-2 function of CD4 T cells, Allergol.Int., 59, 67–73.

Нарингенин ингибирует возникновение и распространение сигналов воспаления в нейроглии, что позволяет защищать мозг от воспалительных повреждений, ведущих к дегенерации нервной ткани. При сравнении большого числа флавоноидов (флавоны, флавонолы и антоцианидины) было показано, что нарингенин обладает наиболее выраженным действием. Это связано с его способностью к подавлению экспрессии синтазы окиси азота и снижению концентрации NO в глиальных клетках, ингибированию фосфорилирования митоген-активируемой протеинкиназы МАРК и, соответсвенно, находящегося в конце сигнальной цепи активатора транскрипции STAT-1, активность которого связана с регуляцией иммунотолерантности и канцерогенеза.

Vafeiadou, K., Vauzour D., Lee H. Y., Rodriguez-Mateos A., Williams R. J., Spencer J. P. (2009) The citrus flavanone naringenin inhibits inflammatory signalling in glial cells and protects against neuroinflammatory injury, Arch.Biochem.Biophys., 484, 100–109.

Нарингенин может препятствовать интоксикации некоторыми металлами, например кадмием, свинцом, мышьяком. Нарингенин может приостанавливать процессы окисления, инициированные этими металлами, и снижать негативные последствия окислительного стресса. Так, было обнаружено защитное действие нарингенина при повреждениях печени и почек кадмием. Аналогичное исследование было проведено с использованием свинца и мышьяка. Действие нарингенина было обусловлено не только антиоксидантными свойствами молекулы этого флавоноида и его способностью хелатировать металлы, но прежде всего, способностью нарингенина влиять на регуляторные системы клетки и активировать клеточные механизмы защиты. Наблюдалось повышение содержания вклетках антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, лактат-дегидрогеназы, аспартат-трансферазы и др. При этом нарингенин тормозил активность цитохрома Р450 – белка эндоплазматического ретикулума клеток печени и почек, одного из главных агентов детоксикации организма. Поскольку действие этого фермента связано с окислением токсичных органических веществ, торможение его активности могло снижать концентрацию продуктов окисления.

Lu, W. J., Ferlito V., Xu C., Flockhart D. A., Caccamese S. (2011) Enantiomers of naringenin as pleiotropic, stereoselective inhibitors of cyto- chrome P450 isoforms, Chirality, 23, 891–896.

Нарингенин обладает антибактериальной и антивирусной активностью. Так, в условиях эксперимента была обнаружена способность нарингенина подавлять рост золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), устойчивого к антибиотику метициллину.

Denny, B. J., West P. W., Mathew T. C. (2008) Antagonistic interactions between the flavonoids hesperetin and naringenin and beta-lactam antibiotics against Staphylococcus aureus, Br.J.Biomed.Sci., 65, 145–147.

Нарингенин способен препятствовать развитию инфекции печени вирусом гепатита С – трудноизлечимой вирусной инфекции, поражающей 3% человеческой популяции в мире. Исследования нагепатоцитах показали, что эффективность нарингенина в борьбе свирусной инфекцией сравнима с эффективностью интерферона, хотя механизм его действия принципиально иной. Нарингенин не влияет напродуцирование вирусных белков в клетке, но препятствует сборке вирусных частиц. Для сборки, кроме вирусных белков, необходимо также наличие липидов клетки хозяина. Нарингенин влияет на способность вируса использовать липиды, что является причиной резкого снижения количества вирусных частиц. Возможно, что это связано с активацией нарингенином транскрипционного фактора PPAR-α – регулятора метаболизма липидов, инициирующего процессы β-окисления жирных кислот. Предполагается, что совместное действие нарингенина и стандартных антивирусных препаратов может оказаться эффективным в борьбе с инфекцией.

Goldwasser, J., Cohen P. Y., Yang E., Balaguer P., Yarmush M. L., Nah- miasY. (2010) Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit flavonoid naringenin: role of PPAR-alpha, PPARgamma and LXR-alpha, PLoS One., Vol.5(8): e12399.