АСТРАГАЛ


Активные компоненты Астрагала перепончатого (Astragalus membranaceus) влияют на качество и длину теломер. Это является важной составляющей действия нового инновационного препарата TELOMEROZUMAB

Теломераза – это фермент, который обеспечивает добавление недостающих теломерных повторов к концам хромосом и способствует, таким образом, восстановлению длины теломер.

В большинстве клеток нашего организма фермент теломераза находится в неактивном состоянии. В соматических клетках содержится небольшое количество теломеразы, но с возрастом ее запасы уменьшаются. По мере того, как соматические клетки утрачивают способность к производству достаточного количества теломеразы, они становятся неспособными замещать изношенные клетки, что, в конечном счете, приводит к ухудшению функционирования органов. https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-018-9769-1?fbclid=IwAR0LXNXJN0gjijuXJhlO82Ul5TlKf79Odv7h0aj_sh13vaGFvuaAZKSVPNs

С возрастом запасы теломеразы в нашем организме естественным образом уменьшаются. Существуют природные вещества, способные замедлить износ теломер — это используемое более тысячи лет в традиционной китайской медицине лекарственное растение  Астрагал перепончатый (Astragalus membranaceus).

В 1998 году Джерри Шей и его коллеги активировали фермент теломеразу в нормальных соматических клетках человека, благодаря чему удалось существенно продлить жизнь клеток в лабораторных условиях – впервые в истории клетки продолжили делиться за пределами лимита Хейфлика.

В 2009 году Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак были удостоены Нобелевской премии в области медицины и физиологии за открытие механизма как теломеры защищают концы хромосом.

До недавнего времени на рынке существовал только один препарат (БАД) ТА 65, который, как утверждалось стимулирует выработку теломеразы и увеличивает теломеры https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/rej.2010.1085, но при этом, как утверждал один из разработчиков препарата компании Герон, увеличивает риск онкологии (см. книгу: М. Фоссел «Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни»).

При создании препарата: ТЕЛОМЕРОЗУМаб мы пошли по другому безопасному пути — влияя на восстановление нормальной длины и главное — качества теломер.
Укорочение теломер запускает программу ответа на повреждение ДНК, что, с одной стороны, является важной программой подавления образования опухоли, но также часто приводит к нестабильности генома и слиянию хромосом. Таким образом, важно, чтобы теломеры вовремя активировали ответ на повреждение ДНК для предупреждения онкогенеза, но и подавляли нецелесообразный ответ на повреждение ДНК для поддержания геномной стабильности.
Важно отметить, что теломеры образуют структурные единицы известные как Т-петли, функции которых были не совсем понятны до недавнего времени. В новом исследовании, авторы изучили Т-петли хромосом клеток мышей и людей с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения. Выяснилось, что именно Т-петли регулируют активацию ответа на повреждение ДНК, являясь своеобразным переключателем. В то время, как теломеры находятся в конфигурации Т-петли, концевые участки хромосом спрятаны, предотвращая запуск ответа на повреждение ДНК — режим “выкл” — клетка в порядке. В свою очередь линеаризация теломер запускает ответ на повреждение ДНК — режим “вкл” — клетка не должна больше делиться. Авторы добавляют, что, вероятно, постепенное укорочение теломер с каждым делением клетки приводит к тому, что образование Т-петлей становится всё сложнее и сложнее, и линеаризация приводит к запуску ответа на повреждение ДНК. Таким образом, краеугольным камнем является не только и не столько само укорочение теломер, сколько изменение их структуры. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/279877v1?fbclid=IwAR3rPSUfFsMZ34QnA0g4Ej92EgDYbfeOHykJR8rrKjCMgmNW3xneGjUhPPg

Существует тесная взаимосвязь между существованием коротких теломер в клетке и развитием опухолевого процесса. Свидетельствами тому служат заболевания, при которых отмечаются короткие теломеры: врожденный дискератоз, апластическая анемия, синдром Баретта др.

Наличие критически коротких теломер в клетке — признак ее старения и нестабильности. В этот период велика возможность перехода клетки в кризисное состояние, при котором высок риск возникновения хромосомных мутаций, приводящих к развитию рака.

Теломераза препятствует укорочению теломер, защищает их структуру. Недостаток теломеразы в активно пролиферирующих клетках (стволовых клетках, клетках костного мозга, стромальных клетках костного мозга, молодых фибробластах кожи, предшественниках инсулоцитов, нейросферических клетках, адренокортикальных клетках, мышечных, остеопластических, ретинальных пигментированных эпителиалиальных клетках, клетках иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного ростков, таких как В- и Т- лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные тканевые макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) ведет к нарушению их функционирования и к быстрому старению.

Малигнизация клетки — сложный многоступенчатый процесс, при котором происходят множественные мутации генетического материала клетки.

Для иммортализации злокачественного клона не достаточно экспрессии (активации) гена теломеразы, необходимо еще «отключение» определенных сигнальных механизмов, которые предохраняют клетку от перерождения.

Сама по себе теломераза не является онкогеном. Изолированная активация теломеразы за счет генетических манипуляций с геном теломеразы, а также за счет фармакологической стимуляции выделенными активными агентами Астрагала не приводит к малигнизации клетки. Этот факт доказан множеством научных и экспериментальных работ.

Теломерозумаб способствует профилактике ракового перерождения за счет избирательной активации теломеразы за счет снижения процента коротких теломер. При этом снижается вероятность хромосомных перестроек в клетках, увеличивается продолжительность жизни иммунных клеток, улучшается их способность находить и уничтожать раковые клетки. Ссылки на исследования см. ниже.

Теломерозумаб активно подавляет воспаление, связанное с процессом старения и тем самым влияет на качество теломер https://www.nature.com/articles/ncomms5172

Короткая и средняя длина теломер связана с низкой активностью теломеразы и некоторыми возрастными дегенеративными заболеваниями. Исследования на животных и на клетках человека подтверждают причинный механизм клеточной или тканевой дисфункции, запускаемой критически короткими теломерами, что позволяет предположить, что активация теломеразы может быть подходом для поддержания здоровья. Ранее исследователи сообщали о положительном иммунном ремоделировании у людей, принимающих коммерческий БАД TA-65. За более чем 5-летний период и около 7000 человеко-лет использования не было установлено побочных эффектов. В подгруппе людей с минеральной плотностью кости (BMD), измеренной в начале исследования и через 12 месяцев, плотность увеличилась на 2,0% в позвоночнике (p = 0,003). Мы пришли к выводу, что в дополнение к очевидному положительному иммунному ремоделированию, препарат на основе Астрагала может улучшить показатели метаболического, костного и сердечно-сосудистого здоровья.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23808324

Астрагал перепончатый лияет на иммунную систему, модулируют различные пути передачи сигналов рака и взаимодействуют со специфическими транскрипционными молекулами во время защиты от желудочно-кишечного воспаления и рака.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26916911

Фармакологические исследования показывают, что компоненты экстракта Astragalus membranaceus может повышать активность теломеразы и обладает антиоксидантным, противовоспалительным, иммунорегуляторным, противоопухолевым, гиполипидемическим, антигипергликемическим, гепатозащитным, отхаркивающим и мочегонным действием. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5758356/

Безопасность и фармакокинетическое исследование доцетаксела с травяной формулой на основе астрагала для немелкоклеточного рака легкого.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19421753

Инъекция полисахарида астрагала в сочетании с винорелбином и цисплатином для пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого: влияние на качество жизни и выживаемость. Показано улучшение качества жизни у пациентов с прогрессирующим NSCLC по сравнению с одним VC.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21928106

Метаанализ клинического значения Astragalus membranaceus при диабетической нефропатии.

Препарат астрагала оказывает терапевтический эффект у пациентов с ДН, включая почечный защитный эффект (BUN, SCr, CCr и белок мочи) и улучшение системного состояния (уровень сывороточного альбумина) по сравнению с контрольной группой.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20951192

Антиоксидантные преимущества Astragalus spp. и его отдельные компоненты в защите тканей от повреждений, а также выявление различных компонентов, которые обладают антиоксидантной активностью.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26343107

Наблюдалось динамическое изменение уровней циркулирующих цитокинов, особенно в интерфероне-γ и факторе некроза опухоли-α, IL-13, IL-6 и растворимом IL-2R. Субъективные симптомы, о которых сообщали участники, были схожи с теми, которые обычно возникали при иммунных реакциях вирусного типа, и включали утомляемость, недомогание и головную боль. Систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось в течение 4 часов после введения, в то время как температура тела слегка повышалась в течение 8 часов после введения. Как правило, все ответы возвращаются к базовым значениям к 24 часам. В совокупности эти результаты подтверждают роль A. membranaceus в подготовке потенциального иммунного ответа, а также его влияние на кровоток и заживление ран.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4844899/

Препарат Астрагала значительно снижал уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме (P <0,05-0,01), увеличивал уровни холестерина HDL (P <0,01) и уменьшал площадь жировой полосы аорты на 43,6-63,6% (P <0,01). ). Мы также обнаружили, препарат астрагала удалял супероксидные и гидроксильные радикалы, и этот эффект усиливался при более высокой концентрации. В экспериментах in vivo  эффективно ингибировал спектр свободных радикалов в модуле ишемии-реперфузии.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3306992/

Aстрагал может увеличивать высвобождение медиатора иммунного ответа и миграцию клеток через HPA для активации иммунного ответа в макрофагах.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22695229

Полисахариды астрагала (APS), которые широко используются в качестве средства для укрепления иммунитета у пациентов с раком молочной железы, могут усиливать иммунные реакции и оказывать противоопухолевое действие.  APS может модулировать иммунитет организма хозяина посредством активации TLR4-опосредованного MyD88-зависимого сигнального пути. https://www.nature.com/articles/srep44822

Астрагалозид А улучшает состояние с бронхиальной астмой у детей

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2018.00255/fullBlackbur, E.H. (2005) FEBS Lett.,579, 859–862.

Билибин Д.П роль апоптоза в патологии. Москва 2003

Bodnar, A.G. et al., «Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells», Science279 (5349): 349-52 (Jan. 16, 1998);

Chung, I., Leonhardt, H., and Rippe, K. De novo assembly of a PML nuclear subcompartment occurs via multiple pathways and induces telomere elongation. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618

Chiu, C.P. et al., «Replicative senescence and cell immortality: the role of telomeres and telomerase» Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 214 (2): 99-106 (Feb. 1997);

Егоров Е.Е. Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза.\автореферат докторской диссертации. Москва 2003 с300

Fujimoto, R. et al., «Expression of telomerase components in oral keratinocytes and squamous cell carcinomas»,Oral Oncology 37 (2): 132-40 (Feb. 2001);

Harle-Bachor, C. et al., «Telomerase activity in the regenerative basal layer of the epidermis inhuman skin and inimmortal and carcinoma-derived skin keratinocytes», Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (13): 6476-81 (Jun. 25, 1996);

Harley, C.B. et al., «Telomeres shorten during ageing of human fi broblasts», Nature 345 (6274): 458-60 (May 31, 1990);

Harley, C.B. et al., «Telomerase, cell immortality, and cancer», Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 59:307-15 (1994);

Harley, C.B. et al., «Telomeres and telomerase in aging and cancer», Curr. Opin. Genet. Dev. 5 (2): 249-55 (Apr. 1995);

Harley, C.B. et al., «Telomerase and cancer», Inzportarzt. Adv. Oncol. 57-67 (1996);

Harley, C.B., «Telomerase is not an oncogene», Oncogene 21: 494-502 (2002);

Hannon, G.J. and Beach, D.H., «Increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence by increasing telomerase activity and inhibiting pathways inhibiting cell roliferation)), PCT Int. Appl. Pubn. No.WO 2000/031238 (June 2000);

Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A., and Klingelhutz, A.J. / Both Rb/p16INK4a inactivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells.(1998) Nature, 396, 84-88.

Liu, K., Hodes, R.J., Weng, N. (2001)J. Immunol., 166, 4826–4830.

Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Nature, 402, 551–555.

Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Chromosome end maintenance by telomerase.2009 Jun 12;284(24):16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. Epub 2009 Mar 12.

Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. and Karlseder, J. (2005) Functional human telomeres are recognized as DNA damage in G2 of the cell cycle. Mol Cell 20:551-561. Yudoh, K. et al., «Reconstituting telomerase activity using the telomerase catalytic subunit prevents the telomereshorting and replicative senescence in human osteoblasts», J. Bosle and Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).

White, M.A., «Assembly of telomerase components and chaperonins and methods and compositions forinhibiting or stimulating telomerase assembly», PCT Int. Appl. Pubn. No. WO 2000/08135 (Feb. 2000);

Willeit P et.all, Telomere Length and Risk of Incident Cancer and Cancer Mortality, JAMA. 2010; 304(1):69-75.

Steven Russell Fauce, Beth D. Jamieson,† Allison C. Chin,2,‡ Ronald T. Mitsuyasu,† Stan T. Parish, Hwee L. Ng,† Christina M. Ramirez Kitchen,§ Otto O. Yang,† Calvin B. Harley,‡ and Rita B. Effros3, Telomerase-Based Pharmacologic Enhancement of Antiviral Function of Human CD8+ T Lymphocytes The Journal of Immunology November 15, 2008 vol. 181 no. 10 7400-7406

ЧЕМ СТАРШЕ МУЖЧИНА, ТЕМ ДЛИННЕЕ ТЕЛОМЕРЫ В ЕГО СПЕРМАТОЗОИДАХ

Новый препарат линии NOBEL регулирует качество и длину укороченных теломер longa-vita.com/

Чем старше мужчина, тем длиннее теломеры в его сперматозоидах. Поэтому дети пожилых отцов получают в наследство удлиненные теломеры и, возможно, шанс прожить дольше своих сверстников, чьи отцы обзавелись детьми в молодости. Группа ученых предположила, что этот эффект может передаваться и последующим поколениям. Исследователи измерили длину теломер у более чем 3000 жителей Филиппин и обнаружили, что этот признак наследуется по меньшей мере в двух поколениях, причем как по отцовской, так и по материнской линии. Хотя сила эффекта снижается в каждом следующем поколении, авторы работы полагают, что он может служить для адаптации потомства к условиям жизни родителей. С возрастом теломеры укорачиваются в большинстве клеток человеческих тканей. Исключение составляет мужская половая система: в клетках-предшественниках сперматозоидов теломеры с течением времени, наоборот, растут. До сих пор неясно, с чем именно это может быть связано. Возможно, в этой ткани активнее, чем в других, работает теломераза — фермент, наращивающий концы хромосом. А может быть, клетки с более длинными теломерами более жизнеспособны и выживают своих конкурентов из ткани. Так или иначе, чем старше отец, тем более длинные теломеры на хромосомах в его сперматозоидах, и половину этих хромосом он передает своим детям. С матерями это не работает: с возрастом теломеры в яйцеклетках, наоборот, незначительно укорачиваются. Но когда ученые измеряют длину теломер в клетках человека, они, как правило, ориентируются на среднее значение, поэтому у поздних детей теломеры оказываются длиннее.если ребенок унаследовал от отца длинные концы хромосом, то они должны передаться его детям, уже вне зависимости от того, во сколько лет он их зачал. Ученые воспользовались данными лонгитюдного проекта, наблюдавшего за здоровьем и питанием филиппинцев. Он начал свою работу еще в 1983—1984 годах, когда для мониторинга были отобраны несколько тысяч беременных женщин. С тех пор и до 2005 года их детей и их самих регулярно обследовали. В 2016 году исследователи измерили длину теломер людей, рожденных в 1983—1984 годах, их родителей, а также дедушек и прадедушек. Всего в выборку вошли более 3000 филиппинцев.

Оказалось, что эффект «старше отец — длиннее теломеры» воспроизводится в поколениях детей и внуков, и во втором поколении он проявляется слабее, чем в первом. Ученые оценивали стандартное отклонение длины теломер потомства в пересчете на возраст отца при зачатии (т.е. определяли, насколько неслучайно влияние возраста отца на теломеры ребенка), и оно от отцов к детям упало в два раза, а от детей к внукам — в три. У пра- и праправнуков эффект обнаружить уже не удалось, но авторы работы списывают это на недостаточный размер выборки старших поколений.

Интересно, что длина теломер передавалась как по отцовской, так и по материнской линии, то есть характерное для яйцеклеток укорочение теломер себя проявило не столь сильно, как удлинение теломер в сперматозоидах.
Авторы работы полагают, что наследование длинных теломер может быть не просто следствием отцовского возраста при зачатии, но специально приобретенным адаптивным механизмом. Поддержание длины теломер требует энергетических затрат. И если организм существует в неблагоприятных условиях, то ему выгоднее тратить ресурсы на размножение, чем на удлинение концов ДНК, а вместе с этим — на продление жизни в целом.

Отец, зачавший ребенка в пожилом возрасте, находился, предположительно, в благоприятных условиях, так как смог до этого возраста дожить. А значит, его сын, унаследовавший длинные теломеры, может позволить себе тратить больше энергии на их поддержание и отложить размножение на потом, поскольку отцовский возраст служит свидетельством тому, что прямой угрозы для жизни в этой среде нет.

В то же время, если отец размножается в молодом возрасте, это может быть связано с не самыми благоприятными для долгой и беззаботной жизни условиями, и тогда его сыну тоже предстоит обзаводиться потомством как можно раньше и не тратить силы на удлинение теломер. Ну, а остальным поможет наш новый препарат.

royalsocietypublishing.org/…/10.1098/rspb.2019.0800…